发育毒性与致畸作用课件.ppt

关于发育毒性与致畸作用
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[主 要 内 容]


-反应模式

，共93页
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是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化
改变而引起的差异。
指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象。
例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，甚至某些内脏易位都属于变异。

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一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈一定剂量——效应关系，应该引起注意。

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广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害，狭义
指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。
区分胚体和胎体两个阶段；
每个阶段损害的主要特点。
-胎体毒性(embryo-fetal toxicity)
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指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之
前诱发的有害影响，主要表现为：
发育生物体死亡
生长改变
结构异常
功能缺陷
（developmental toxicity）
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发育毒性的主要表现
发育生物体死亡：包括
受精卵未发育即死亡；
胚泡未着床即死亡（早早孕丢失）；
着床后发育到某一阶段死亡。
早期死亡被吸收或自子宫排出（自然流产）；
晚期死亡成为死胎。
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发育毒性的主要表现
生长改变（altered growth ）:生长迟缓，生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。
结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结构异常，即畸形。
功能缺陷（functional deficiency）:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
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（birth defect):指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。
（adverse pregnancy outcomes)：指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。
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二、发育毒性的作用特点和影响因素
与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的
发育毒性作用有显著的特点:
致畸作用受到多种因素的影响，包括敏感期、遗传
类型、剂量、母体毒性等。
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（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期
卵子受精后一直发育直至出生为止，都称为孕体 。
从受精到新生儿的发育过程经历着:
着床前期
器官形成期 最容易引起畸形的阶段
胎儿期
围生期和出生后的发育期
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又称为分化前期，从受精时算起，到完成着床之前。
该期限在人类为11-12天；啮齿动物为前6天。
这时受损伤的胚泡容易死亡，称为着床前丢失。有些
化学毒物作用于胚泡，使之死亡而丢失。
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着床前期发育毒性
一般认为，此时很少发生特异的致畸效应。
也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如：
***亚硝脲 子代神经管缺陷
小鼠妊娠
、 腭 裂
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孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间。是发生结构
畸形的关键期(critical period)，也称致畸敏感期。在
此期间，大多数器官对致畸作用有特殊敏感期，即所
谓的时间“靶窗”（target window）。
自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天；家兔为6~18天。

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同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
Case1：大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出现骨骼畸形；在第12天给予，则诱发腭裂。
case2：同样剂量***酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。
器官形成期发育毒性
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Rodent development
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在器官形成期，染毒除致畸外，也可能引起胚胎死亡。人和灵长