食管内镜黏膜下剥离术后狭窄预防的研究进展.pdf

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,王毅兰,王军民随着消化内镜检查的普及与内镜检查技术的发展,食管早癌和癌前病变的检出率大大提高。传统食管癌需行开胸手术切除,创伤大,恢复期长,花费高,且严重影响患者术后生活质量。内镜黏膜下剥离术,这一内镜下微创治疗食管病变的技术目前已成为早期食管癌的标准治疗方法。国内研究示,食管病变经斡郧谐士纱锏。而术后狭窄是鹾蟪<牟⒎⒅ⅰ9谕庋芯勘砻鱗,鹾笫彻芟琳姆⑸,严重影响患者生活质量,一定程度限制了诖竺婊彻茉绨┥系挠τ谩术后食管狭窄属于难治性、良性食管狭窄,狭窄的发生率与病变大小、浸润深度、环周缺损比例、病变纵行长度等有关。。食管黏膜愈合过程中的炎症、纤维化是食管狭窄的主要机制如何有效避免术后食管狭窄成为国内外学者研究的一大重点方向。本文就当前食管早癌鹾狭窄预防的相关研究进展作一综述。翟し预防性球囊扩张预防性球囊扩张是最早用于临床的预防食管鹾笙琳姆绞街唬萚对笫彻莛つと彼鸪/患者在术后炜J迹恐芙次预防性内镜下球囊扩张,,持续周。然而,预防性颊叩南琳⑸.明显高于口服类固醇患者.。其需要多次镜下扩张,患者不适度高,精神压力大,经济负担重,胸部疼痛不适明显,导致患者依从性差,影响其预防效果,且穿孔、出血等风险高,目前已不主张其单独应用于预防鹾笫彻芟琳自助充气球囊自助充气球囊是一种较为新型的扩张器,其明显的优点是患者可在家自行操作。其发明者等凹辛艘幌钍匝椋河谑鹾天自患者一侧鼻腔插入球囊,患者在家自行膨胀球囊,每天次,一次笥遥敝琉つと彼鸨蘸稀J验结果示其能较好的预防鹾笙琳姆⑸访未见穿孔、出血等严重并发症发生。但其会造成如咽部、鼻腔疼痛等轻微不适。目前,关于自助充气球囊的研究还只是一个初步的探索,样本量较小,且需要患者依从性高,经济条件好,护理方面也需同步提高。尽管如此,这种方法患者自主性高,痛苦相对较小,为预防鹾笫彻芟琳峁┝艘桓鲇星巴的新选择。支架置入过去常见的裸金属支架常用于无法切除的恶性肿瘤所引起的食管狭窄,较少应用于术后狭窄预防。由于出血、穿孔等并发症较为常见,患者胸痛等不适度高,《中国食管良恶性狭窄内镜下防治专家共识本》巡煌萍鼋憬鹗糁架置人作为食管良性狭窄的一线治疗方法。目前,各种覆膜支架、可降解支架等新型支架多用于预防食管狭窄。.材ぶЪ在裸金属支架的基础上发展出现了覆盖医用硅胶膜的全覆膜支架和部分覆膜支架。萚辛艘幌钏婊哉帐匝椋匝樽橛鹾罅⒓粗萌肴ǜ材ぶЪ埽哉兆槲捶胖弥Ъ埽两组均为例,结果试验组狭窄率%灾要:随着内镜及其相关技术的发展,内镜黏膜下剥离术忠殉晌V瘟剖彻茉绨┑闹匾J侄危山ù竺积食管病变完整剥离。术后狭窄是闹匾2⒎⒅ⅲ允鹾笙琳脑し廊允鞘澜缒烟狻D壳肮谕庋д咭烟岢龆种方案预防鹾笫彻芟琳ɑ翟し馈⒁┪镌し馈⒆橹帘巍⒆橹こ毯妥橹浦苍し赖龋芯浚嘀址椒关键词:内镜黏膜下剥离术;食管狭窄;糖皮质激素;机械扩张;组织屏蔽;细胞移植摘的单用、联用均能起到一定程度的预防术后狭窄的作用,但目前仍未有国际公认的标准预防方案。中图分类号:文献标志码:文章编号:———痡..—...基金项目:河北省卫生厅科研基金——食管鹾笙琳嘀防治方式方案的对照研究颖币娇拼笱У谌皆合疲颖笔易通信作者:王军民,簊甤
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于对照组%沂匝樽橄琳例均出现支架移位。支架移位是鹾笤し佬苑胖弥Ъ芎笕出现食管狭窄的主要原因。支架的设计、特性等会影响支架移位的发生率。部分覆膜的支架两端的金属会起到一定程度固定支架的作用,预防支架移位,但裸露金属引起的肉芽组织增生可能会引起食管狭窄;全覆膜支架较少引起肉芽组织增生,但因缺少固定而更易发生移位。此外,支架撤出后原位置的两端也易形成狭窄。支架的价格昂贵,也成为限制其应用的重要原因。.锟山到庵Ъ聚乳酸支架和聚二恶烷***支架是目前常见的两种生物可降解支架,组织相容性好,可在一定范围内调整降解时间。菶使用聚左乳酸支架进行试验,发现其对食管狭窄预防的有效率达ィ溲芯垦玖可伲也⑽此访跟踪后续效果。等发现聚二恶***支架可引起严重的组织增生性反应,增生性组织反应延迟了黏膜愈合。新型生物可降解支架也拥有一些与常规支架相同的缺点,即早期移位率高。生物可降解支架降解时问常为支架置入后埽浣到夂可发生延迟狭窄。所以在广泛应用之前,仍需对已置人生物可降解支架的患者长期随访,以评估其对食管狭窄的远期预防效果,制定有效的预防延迟狭窄的策略。.厥獠牧细哺侵Ъ芙昀矗嚼丛蕉嘤商殊材料覆盖的新型支架出现。将不同的生物材料、药物等覆盖在支架上,经内镜放置于食管创面处,起到支撑、隔离、药物自身效应的多重预防食管狭窄的作用。目前有脱细胞真皮基质⒀蚰せ蛞┪等特殊材料覆盖支架。这些新兴的特殊材料覆盖支架为未来预防食管狭窄提供了更多的方向和选择。现特殊材料覆盖支架几乎均处于动物实验阶段,需要更多的随机临床试验来调查不同材料支架的利与弊,同时也需要有对照试验来对比其与其他传统方式的效益。┪镌し糖皮质激素糖皮质激素现广泛应用于国内外临床上预防鹾笫彻芟琳凇F淝看蟮目炎作用可抑制局部炎症反应,同时还可以抑制胶原合成、促进胶原分解,减少纤维结缔组织形成避免术后食管瘢痕形成,也能降低脯氨酸羟化酶活性,提高胶原酶活性,减缓组织纤维化,从多方面预防食管狭窄的发生。主要应用方法包括口服、局部注射和多种改良的激素应用方式。口服口服激素是预防食管鹾笙琳最常临床应用的措施,用法简单,患者自主性高。在目前的临床应用中,常见用法有:①术后第炜J给予强的松或醋酸泼尼松,初始剂量为/苣诿周减量,后苣诿恐芗趿用药时间为堋"谑鹾蟮天开始给药,初始剂量为/周减量,总用药时间为周。目前临床上常用的方案为芊桨浮等和等的研究证实,口服激素治疗可以安全有效地预防大面积食管鹾蠡颊叩氖彻芟琳5口服类固醇激素会引起许多全身性的不良反应,如免疫抑制、消化性溃疡、骨质疏松、代谢紊乱、电解质紊乱等,且临床上许多患者亦对于“吃激素”有排斥心理。短期、低剂量口服糖皮质激素也是一种有效的预防方法,瓤谝淮伪ǖ懒丝诜に周疗法:于术后第炜J几跏技亮课每周减量,总用药时间为堋6唐诳诜に患者食管狭窄发生率%飨缘陀谖粗瘟频幕者%6唐凇⒌图亮坑τ锰瞧ぶ始に馗踩ǎ并发症出现较少,但对大面积尤其环周黏膜缺损患者食管狭窄预防效果不尽人意局部注射曲安奈德是一种控释制剂,的血药浓度在注射后保持恒定超过埽在注射部位保持超过埽厝姿伞⑵媚崴傻仍局部注射很快会被吸收。由此特性,成为常用的类固醇局部注射治疗药物。注射方式主要分为术后多次注射和单次注射,均通过临床试验被证实可有效预防术后食管狭窄,萚谑鹾、天注射至创面基底部的多次注射法,研究组的狭窄率明显低于对照组。萚状伪ǖ懒薊术后立即单次注射,在大于但小于环周的黏膜损伤患者中,注射的患者狭窄发生率显著低于未治疗的患者直鹞ズ,我国阮荣蔚等妇亦报道了术后单次注射的预防效果,%。激素局部注射在预防食管狭窄上显示出较好的疗效且用药剂量低于口服糖皮质激素,全身性不良反应的发生率也低于口服激素。局部注射糖皮质激素可见食管迟发性穿孔、食管周围脓肿、黏膜下撕裂等并发症,但研究报道出现这些并发症的几率均较低,有经验的内镜医师可一定程度降低上述并发症的发生,且喷雾管代替传统的注射针叩等改良局部注射激素法已有小样本的研究报道,未来有必要进一步研究和规范局部注射类固醇激素的安全性、有效性及其手术操作细,总/.。
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节。改良激素用法除了口服和直接注射,国内外学者还创新了许多改良激素用法,如等口阳将口服、注射两种方法的结合,称为序贯疗法,即在术后立即给予局部注射,随后口服强的松龙。此外还有激素冲击疗法、食管填充法、类固醇凝胶局部应用等,均有小样本的研究报道其有效性,但现尚未有大样本的研究来进行证明和比较其效益。目前的研究证实了糖皮质激素在预防鹾食管狭窄上的有效性。未来的研究应关注不同糖皮质激素给药的类型、剂量、途径和持续时间,及不同治疗方案所对应的不良事件。腿舛靖司舅狝狝是一种作用于神经肌肉连接处胆碱能神经末梢的神经***,它可抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,减少肌肉收缩,也可以抑制胶原纤维沉积和结缔组织形成,防止组织损伤后疤痕的形成‘。取。,ü,导致术后食管运动障碍,继发食管疾病,且其需注射至肌层,注射部位易发生穿孔。目前狝预防食管鹾笙琳喙匮芯拷少,局部注射淖畹陀行Ъ亮俊踩约捌并发症等尚未明确。其他药物丝裂霉素通过抑制成纤维细胞增殖和减少徒涸宋捶止食管狭窄。目前多用于治疗各种原因的食管良性狭窄,预防再狭窄‘。取进行了一项回顾性研究,阎涡允彻芟琳颊咴贓后反复接受珽后立即在扩张部位注射K访鲈履诿挥腥魏位颊叱鱿衷俅瓮萄世鸦蛟傧窄,说明其在预防食管再狭窄中起到一定效果。目前丝裂霉素预防食管狭窄的研究多合并了术后反复地球囊扩张、应用类固醇激素等其他预防措施,无法进一步判断其单独预防食管良性狭窄的效益。我国研究者等在沸谢分蹺的猪术后立刻注射胸腺素隙哉兆槿〉昧瞬淮淼预防食管狭窄效果。由短肽组成的自组装肽猘琒驯恢な稻哂兄寡和促进皮肤、黏膜愈合的效果琌等鲴于环周砟P褪质醮疵嫱磕⊿,结果显示可显著降低术后苤⒆葱韵琳姆⑸省其他药物如环蜞奏ぁ一乙酰半胱氨酸、小干扰⒍燃淄5龋延醒芯恐な盗似湓谠し食管狭窄方面的潜力,亦有部分动物实验显示其效果欠佳,还需要更多的研究来验证其有效性和安全性,其应用于预防食管狭窄的价值仍需探索。组织屏蔽聚乙醇酸,片具有良好的生物相容性且无毒性,可以减少炎症反应,并可为组织修复提供支架结构,促进上皮细胞再生,从而有效防止食管鹾笙琳萚和萚匝橹っ鳎琍片附着于创面可使术后食管狭窄的发生率和狭窄后拇问显减少。∑唤隹梢云鸬轿锢砥帘蔚淖饔茫也可以通过携带药物直接作用于创面,等和等胡将携带糖皮质激素的∑灿贓术后创面,可很好地预防术后狭窄。:咸瞧质激素附着可有效避免类固醇的全身不良反应,是否可以在一定程度上替代口服糖皮质激素的应用需要更多试验研究。另外,灰赘阶拧⒐潭ㄓ陴膜缺损部位,使暾阶庞诖疵娌僮鹘衔@难、耗时,且嬖谠缙谝莆坏目赡堋等提出了采用超细内镜操作并在覆盖后注射纤维蛋白胶固定的方法,效果良好。羧***纤维素膜许多临床试验及临床应用已经证明了∑诖俳丝谟虾婉:垡种品矫娴哪芰Α等证实赏ü种起つと彼鸫Φ谋泶铮植靠瓜宋淖饔茫梢砸定程度预防术后食管狭窄。现用于预防鹾笙窄的ǔS筛牧纪该髦仕岷虲组成。等进行了一项单中心、前瞻性研究,结果显示术后狭窄发生率为%/。在等的研究中,食管环周砟P褪鹾笙琳蚀锏搅%/,但榈南琳潭%陀诙哉兆%目前的研究结果显示诘ザ烙τ糜谠し朗彻鹾笙琳男вτ邢蓿淇捎行Ъ跚嵯琳度,延缓狭窄进程。ぜ鄹竦停τ梅奖悖渌溶性高,可快速黏附于黏膜缺损处,既可抗纤维化,又可起到物理屏障的作用,可与其他方式联合应用于预防食管鹾笙琳Tし朗彻蹺术后狭窄提供新的思路。橹浦布际支架、膜片等作为外来物质,会对创面带来刺激,影响创面愈合。因此,将自体组织移植至黏膜缺损处帮助创面愈合是研究的热点。自体食管黏膜移植具有排斥反应少、易存活等优点,我国学者等口通过试验证明其可抑制食琈.
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管壁纤维化,实现食管再上皮化,预防食管狭窄并促进功能再生。缙谑彻馨┗颊咴诨分苁彻蹺的术后立即行自体食管黏膜移植,使用止血夹和支架固定,术后烊〕鲋Ъ堋=,,食管全周鹾笙琳幕颊咝枰6啻蔚瘟芠。试验表明,自体食管黏膜移植虽不能完全避免鹾笫彻芟琳ǹ上灾跎傧琳问等鲴提出了食管黏膜联合植及临时支架置人的方法,%的患者未出现食管狭窄,狭窄后食管瘟频闹形淮问巍5彻莛つひ浦残枞』颊咦蕴屦つぃ允管造***为的二次损伤,取材部位也有发生狭窄的可能。移植部位的黏膜组织因缺乏血液供应,短期内若不固定则易移位、脱落,失去预防效果。使用金属支架固定移植黏膜,则上文所述的一系列支架置入的并发症不能忽视。若一定面积内使用多枚钛夹,则钛夹脱落前造成的食管机械损伤、形成的小瘢痕等亦可能会造成一定程度的食管狭窄。此外,植入的食管黏膜亦有癌变的可能,其安全性、长期并发症有待观察。此外还有胃黏膜移植、自体皮片移植等技术,均处于小样本试验阶段。等报道了例自体胃窦黏膜移植至食管成功预防食管鹾狭窄的病例,食管环周鹾罅⒓唇格拣つび金属夹固定于食管黏膜缺损处并用金属支架固定,术后天取出支架,随访中患者未出现食管狭窄。证实了胃窦黏膜移植在预防食管鹾笙琳系显著作用。但胃黏膜会分泌胃酸、胃蛋白酶等不利于食管生态的物质,造成食管环境改变甚至食管损伤,长期并发症没有具体的观察报道,且缺乏大样本的临床试验证实其有效性和安全性。组织工程技术的机制是通过细胞分化和组织再生,促进机体损伤修复,在结构和功能上重建正常组织。通过促进疵媸彻莛つど掀ぴ偕し朗后食管狭窄。内镜下注射自体细胞悬液其操作方式是直接从自体口腔、皮肤或脂肪组织收集细胞,制备相应的细胞悬浮液,镜下注射于手术部位。口腔黏膜上皮细胞、皮肤角化细胞、脂肪基质细胞是主要使用的细胞。已有动物实验验证了其在预防食管鹾狭窄的有效性F溆诺闶亲蕴逑赴浦渤杀低、耗时短、不出现排异反映,较为安全。但缺乏临床研究,细胞利用率低,技术要求较高,前期准备耗时较长。且在食管癌病灶内注射脂肪间充质干细胞悬浮液是否会增加肿瘤生长的风险尚不确定。细胞膜片移植与直接注射细胞悬液不同的是,细胞膜片移植是将从体内分离出来的细胞行体外培养,在一定的支持材料的帮助下移植到食管黏膜缺损处。已有许多类型的细胞薄片进入人们的视线,如自体皮肤表皮细胞薄片和自体脂肪来源问充质干细胞∑取萚氏仍贓术后于黏膜缺损处移植了细胞薄片。在他们的研究中颊只有分懿”浠颊叱鱿至耸鹾笙琳等报道片移植预防食管狭窄也取得了理想结果。等应用来自的胞外擅囊泡,联合热响应凝胶在猪模型上成功预防了食管狭窄,同时证明了其具有抗纤维化作用。与直接注射细胞悬液相比,其克服了自体细胞悬液注射易扩散的缺点,提高了细胞利用率,同时也保留了直接注射细胞容易获得、自体移植无排异反应等优点。该技术要求内镜医师具备较高的操作技术以确保将细胞薄片完好覆盖在缺损处。还需注意因运动、食管蠕动、饮食等因素造成的薄片移位甚至脱落的问题。同时,此方法需要较高的体外制备技术,限制了其在临床上的广泛应用。综上所述,预防鹾笫彻芟琳姆椒ǘ嘌主流仍是长期口服糖皮质激素,其预防鹾笙窄的效果经广泛临床应用已得到认可,但其造成的全身并发症不容忽视。局部注射糖皮质激素全身并发症出现的概率低,用法简单,效果优异,但局部注射对预防全周黏膜损伤几乎无效。覆膜支架已在临床有所应用,效果较好,如何克服支架带来的机械损伤和支架移位是目前需要研究的方向。自助充气球囊是一个方便、预计接受度高的新方式。∑联合糖皮质激素的创面覆盖,可从物理屏蔽、药物作用两方面预防食管狭窄,且一定程度上避免类固醇的不良反应。目前药物预防和机械预防较为成熟,组织工程策略和其他新策略已经显示了有希望的初步结果,但需要更多前瞻性、多中心、大样本的观察研究和对照试验来验证其安全性和有效性。橹こ碳际〗—参考文献:研究进展泄涤媚诳圃又荆:.刘姚江,,,.一
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