2021版：巨噬细胞极化在结核病中的作用研究进展（全文）.docx

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结核病是由结核分枝杆菌tuberculosis , MTB) 感染引起的一种慢性传染性疾病，截止到目前仍然是严重威胁人类健 康的主要传染性疾病。根据世界卫生组织2018年结核病报告KT信号通路及Notch 信号通路等。促进M1型巨噬细胞反应的重要调节因子是核因子
-K B(NF-kB)、IFN调节因子(IRF)-5、转录因子(AP)-1、信号转导和转录 激活因子(STAT)-1 ; M2型巨噬细胞反应的关键调节因子是STAT6、 IRF4、组蛋白去***化酶(JMJD3)和过氧化物酶体增殖剂激活受体 (PPAR)-Yo巨噬细胞在不同情况下表型可出现变化，但控制M1/M2 极化的分子机制仍未明U5］。
M1型极化通路与MTB感染
近年来，有诸多研究显示，通过诱导巨噬细胞的极化方向可调节 MTB的生长。在病原体感染及出现肿瘤时，脂多糖等通过Toll样受 体(TLR)-4或IL-1信号激活下游复合物后通过STAT-I和NF- kB信 号通路调节巨噬细胞向M1型极化Si。橙皮昔衍生物-12(HDND-12) 通过调节JAK2/STAT3通路，至少在一定程度上阻止向M1型巨噬细 胞极化［0。4-甲氧基龙胆素(4-ML)可以通过抑制LPS与TLR-4结合， 抑制M1型巨噬细胞极化［16］。Chen等【佝研究发现，Wnt信号通过诱 导M2型巨噬细胞分化及下调促炎细胞因子的表达在MTB感染中发 挥免疫调节作用。Wnt5a的低表达同感染MTB小鼠的肺组织细菌载 量及小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)呈剂量和时间依赖性。通过动物 感染模型发现当Wnt5a表达匮乏时，小鼠肺组织或鼠骨髓来源巨噬 细胞的促炎细胞因子(TNF-a、IL-邛、IL-12. IL-6)含量明显减少，感 染MTB的巨噬细胞发生凋亡。在活动性结核患者和健康人群体内， CCL5在M1型巨噬细胞中的表达远高于M2型巨噬细胞，这与CCL5 是活化NF-kB的靶基因有关，但也提示CCL5在两种巨噬细胞亚型中 的作用不同［19］。MTB肝素结合血凝黏附素(HBHA)和早期分泌性靶抗 原(ESAT-6)能够调控巨噬细胞功能的活化状态，影响MTB感染进程 和结局
oHBHA处理BMDM细胞后，培养上清液中IL-6JL-12sTNF-a 表达量明显增加，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和TNF-a基因表达升 高。-6分泌量增多，TNF-a表达上调， THP-1细胞中C-X-C趋化因子(CXCL)-10基因表达水平升高，与 ESAT-6对巨噬细胞的作用结果一致。HBHA和ESAT-6处理BMDM 细胞不能增加M2极化分子标志精氨酸酶-1(Arg-1)蛋白的表达，但都 。与野生株感 染组相比,MTB H37Rv-，iNOS 蛋白表达水平降低。这都证明了 HBHA和ESAT-6具有促进巨噬细胞 M1极化的作用［2。］。此外，还有研究认为内质网应激反应也可显著增 强M1型巨噬细胞的极化，有效清除胞内MTB ,表明内质网很可能是 宿主M1型巨噬细胞抵抗MTB免疫应答中一个重要的组成部分RM。
M2型极化通路与MTB感染
在对关于M2型极化通路与MTB感染的研究过程中,Lopes等队］ 发现，在MTB中，重组结核杆菌Dnak(Hsp70)可以通过IL-10调节 小鼠树突细胞中促炎细胞因子的产生，Dnak胞外转运依赖的M2型 巨噬细胞极化不仅依赖IL-10 ,还依赖IL-10R信号通路，提示巨噬细 胞存在自分泌反馈回路。突出了巨噬细胞表型极化的整体复杂性，巨 噬细胞表型极化可能更多的取决于细胞所处的微环境，而不是其他因 素。IRAK-M是白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的一员，作为 TLR信号通路的负调控因子，在单核细胞和巨噬细胞中特异性表达。 感染MTB的巨噬细胞和人肺组织中IRAK-M水平升高。IRAK-M在 MTB感染过程中主要影响缺氧诱导因子
(HIF)-1和丝裂原活化蛋白激 酶(MAPK)信号的级联反应。在MTB感染过程中，IRAK-M可改变巨 噬细胞极性，促进MTB胞内生存，影响宿主Th1型免疫，IRAK-M 敲除诱导M1型，抑制巨噬细胞M2型极化［23〕。MTB-特异性多肽E7 可诱导单核-巨噬细胞向M2型分化，其作用机制与PPAR-y涉及的非 受体酪氨酸激酶信号转导子和转录激活子信号通路相关a】。 Rv1737c［MTB休眠生存调节剂(DosR)的潜伏相关抗原］在MTB感染 中诱导免疫抑制。M2型巨噬细胞还可通过糖酵解和ERK通路交互式 调控代谢［25〕。Gao等R6