骨关节炎的发病机理.doc

骨关节炎的发病机理北京大学第三医院李锋娄思权目前已知的骨关节炎的病因主要包括哪些方面? 骨关节炎(Osteoarthritis,以下简称OA)是一种退行性关节疾病,又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病,是一种中老年人群中的常见病、多发病。主要侵害关节软骨、骨和滑膜组织,导致关节疼痛、畸形和功能障碍,从而影响病人的活动能力。 按照美国风湿病协会(ARA)的分类,骨关节炎可分为原发性骨关节炎和继发性骨关节炎。前者确切病因不清,可能与年龄、性别、职业、种族、肥胖、遗传和过度运动等因素有关;后者可继发于任何关节损伤或疾病,如半月板损伤、关节内或关节周围骨折、关节韧带损伤、股骨头坏死、先天畸形或关节感染等。有研究表明骨关节炎产生症状的病因是骨髓水肿、滑膜炎和关节渗出。 细胞因子、生长因子、免疫因素等可能对关节软骨的退变产生影响,从而引起骨关节炎的发生。 近年对OA研究不断深入,认为OA的病因是多因素造成的,业已证明,关节软骨的退变是OA的最直接原因,那么对OA病因的研究,就集中表现为关节软骨退变的病因研究。从分子水平阐明的骨关节炎病的发病机理是当今医学领域中研究的重要课题,OA除了增龄、磨损、肥胖外还有生化、遗传等因素均可抑制软骨基质蛋白多糖合成,促进蛋白多糖、透明质酸和胶原的降解,另外细胞因子、生长因子、免疫因素等都可能与OA的发病有关。 关节软骨的组成及其生物力学特性 正常关节软骨呈浅蓝白色,半透明,光滑而有光泽,具有耐磨、传导关节负荷、吸收震荡和润滑关节等功能。其基本组成成分是软骨基质和软骨细胞。软骨基质是由蛋白多糖和胶原组成,其中胶原占50%,多为II型胶原纤维,排列规则,即由软骨下骨板向上延伸,斜向上达软骨表面,各不同方向的纤维共同组成无数个“网状拱形结构”。软骨细胞顺胶原纤维方向排列,位于其间,达软骨表面的胶原纤维平行于关节软骨呈切线方向走行,形成一切线纤维膜;蛋白多糖占30%;软骨细胞则与基质的合成、分解有关,是软骨组成中的活性成分。软骨基质的组成和排列上的拱形结构决定了软骨的生物力学特性,即是一种含孔率很高的粘弹生物质,有很好的应力适应性。 退变关节软骨的特征及其退变规律 退变的关节软骨表面不光滑,缺乏光泽,可见龟裂,重者可有软骨面的缺损,其缺损范围及深度在病变的不同时期各异。光镜下软骨细胞数目减少,排列紊乱,并有成簇现象,可见到细胞核固缩、碎裂或溶解。电镜下,软骨退变可分早期,表现为细胞外形正常,核膜清晰、完整,核染色质轻度凝集;中期表现为细胞周晕消失,胞核致密,外形不规则,核膜不清,其中细胞周晕消失是软骨细胞退变的重要标志;晚期表现为细胞的电子密度明显增加,胞核、胞质结构无法辨认。胶原纤维排列紊乱或成束状,严重时变性、坏死,钙盐沉着增多。另外尚可见到部分软骨细胞代谢活性增高,此为残留的软骨细胞代偿所致。 负荷传导紊乱对关节软骨的影响 负荷传导紊乱可致软骨损伤、退变,已有较多文献报道。正常关节负载时,软骨变形,拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力,并分散到软骨下骨;卸载时,压力消失,纤维回复到原状,在这一过程中,软骨细胞始终在纤维网格内受到保护。但当负荷传导紊乱时,软骨基质的拱形结构将遭到破坏,软骨细胞失去保护作用而受损。此外当关节软骨负载增加时,一方面使软骨组织内的水分从孔中溢出;另一方面关节内压力增加,影响滑液的分泌,使得软骨从关节液中获取营养减少,从而使软骨细胞在失水和缺乏营养环境中发生固缩、碎裂、坏死,致使软骨基质形成受限,更进一步加剧了软骨细胞的破坏,如此恶性循环,最终使关节软骨呈现肉眼可见的破坏与缺损。 关节软骨酶对关节软骨的影响 OA关节软骨与软骨酶作用之间的关系,已有确凿证据,但这些酶的激活与释放途径,目前还不清楚,尚需进一步研究,一旦搞清其途径,则预防和治疗OA将成为可能。 对OA关节软骨的生化研究结果表明,OA的软骨成分的合成与分解之间的动态平衡被打破。多参数综合研究表明OA的关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢。Ehrlich,Martel-pelletier等研究结果表明,OA的关节软骨成分的降解可能与中性蛋白酶和胶原酶(统称关节软骨酶)的降解作用有密切关系,这是近年来对OA研究的一个重大进展。国外很多学者的研究发现,OA的关节软骨破坏的严重程度与中性蛋白酶和胶原酶的含量和活性呈正向关系。Sapolsky等在体外实验研究中,发现中性蛋白酶在体外中性环境中较低浓度时即可降解软骨中的蛋白多糖;Pelletier等在实验中测得胶原酶活性与胶原降解密切相关,指出OA的胶原酶活性呈直接升高。目前已知中性蛋白酶和胶原酶都是金属依赖性的,在OA实验动物模型研究中发现给实验动物喂饲依地酸(一种阳离子鳌合剂)可以明显减轻实验动物