中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版).pdf

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病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因,也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在,促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH,还是存在已知基因缺陷的原发性HLH,EBV都可能参与其中。因此EBV-DNA(单个核细胞和血浆)检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。此外,病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。[17]:根据典型病史,结合PET-CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在:..>1岁患者均应行骨髓活检。[16]:完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高,C-反应蛋白升高,血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展,炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。:需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。(五)诊断流程当患者出现不明原因的持续发热,外周血细胞减少,伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断,见图1。符合HLH诊断标准患者,及早进行病因筛查,指导后续治疗。:..图1噬血细胞综合征诊断路径图四、HLH的治疗路径HLH的治疗主要分为两个阶段:首先,诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展;然后,病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进展迅速的高致死性疾病,及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。(一)——HLH-1994方案:HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗(A级推荐,Ⅰb级证据)[18-19]。8周诱导治疗包括依托泊苷(etoposide,VP-16)和地塞米松,以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案:VP-16:150mg/m2,1周2次,第1~2周;150mg/m2,1周1次,第3~8周。地塞米松:10mg·m-2·d-1,第1~2周;:..mg·m-2·d-1,第3~4周;·m-2·d-1,第5~6周;·m-2·d-1,第7~8周。基于年龄调整的VP-16使用剂量已逐步得到认可:15岁以下患者75~150mg/m2;15~39岁患者75~100mg/m2;40岁及以上患者50~75mg/m2。HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时加用环孢霉素A(cyclosporine,CsA)[9],HLH-1994方案中则是在8周诱导治疗后才加入CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见,HLH-1994方案为首选诱导方案。部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体(如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等)感染相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解,而无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。:诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情,在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策,及原发病明确后及时转入原发病治疗。(二)挽救治疗初始诱导治疗后2周应进行疗效评估,未能达到部分应答(partialresponse,PR)及以上疗效的难治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活动,可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。:..DEP方案:一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案(B级推荐,Ⅱb级证据),***%,pleteresponse,CR)率27%[20]。起始剂量为脂质体多柔比星25mg·m-2·d-1,第1天。依托泊苷100mg·m-2·d-1,第1天(年龄剂量调整原则参照HLH-1994诱导方案)。甲泼尼龙2mg·kg-1·d-1,第1~3天;·kg-1·d-1,第4~14天(风湿免疫性疾病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗)。该方案每2周重复一次。针对难治性EBV-HLH,可在DEP方案基础上联合培门冬酶或左旋门冬酰***酶(L-DEP方案):培门冬酶的推荐剂量为1800U·m-2·d-1,第3天,也可使用等效的左旋门冬酰***酶(B级推荐,Ⅱb级证据)[21-22]。培门冬酶的使用时间间隔为28d,即可交替采用DEP和L-DEP方案。(ruxolitinib):一种JAK1/2抑制剂(A级推荐,Ⅰb级证据)[23-27]。单药治疗推荐用量为:(1)14岁以下,根据体重(≤10kg、≤20kg或>20kg),、5mg或10mg,2次/d。(2)14岁及以上,剂量为10mg,2次/d。此外,芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。:..依帕伐单抗(emapalumab):一种干扰素(IFN)-γ的单克隆抗体(B级推荐,Ⅱb级证据),能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应,原发性HLH经治患者有效率63%[28]。依帕伐单抗起始剂量为1mg·kg-1·3d-1,根据临床和药代动力学评估调整剂量,随后剂量可递增至3mg/kg,6mg/kg,最大10mg/kg。治疗时间初步设计为8周,可根据实际情况延长(等待接受造血干细胞移植)或缩短(不短于4周)。可与地塞米松联用,地塞米松剂量为5~10mg·m-2·d-1,依帕伐单抗给药前1天开始,可根据患者情况评估减量。:主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗[29-30],例如CD52单抗(阿伦单抗)(B级推荐,Ⅱb级证据)、IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)(B级推荐,Ⅱb级证据)等。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。(三)维持治疗[18]针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案,维持治疗方案为依托泊苷联合地塞米松(依托泊苷150mg·m-2·d-1,2周1次;地塞米松10mg·m-2·d-1,连续3d,2周1次),维持治疗方案可以酌情调整,以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。:..allo-HSCT[31]allo-HSCT的指征包括:(1)已证实为原发性HLH的患者;(2)难治性/复发性HLH;(3)严重中枢神经系统受累的HLH患者。即使只有单倍体供者,allo-HSCT也可以积极进行。此外,移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情况下,风湿免疫性疾病相关HLH的患者并不推荐allo-HSCT,而难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。即使病因并未明确,患者一旦确诊HLH就应开始积极寻找供者,因为发病至移植的时间间隔是影响预后的因素。HLH患者的供者筛选除了需要考虑年龄、HLA位点相合度、健康状况等,还需要评价供者是否存在与受者相关的疾病风险,如细胞毒功能(包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等)和EBV-DNA等。原发性HLH患者选择亲缘供者时应该进行HLH缺陷基因筛查。(S-HLH的治疗[18]S-HLH的患者,病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)和地塞米松(dexamethasone,Dex)。根据年龄调整的剂量如下:年龄<1岁,MTX6mg/Dex2mg;1~2岁,MTX8mg/Dex2mg;2~3岁,MTX10mg/Dex4mg;>3岁,MTX12mg/Dex5mg。每周鞘内注射治疗持续到中枢神经系统(临床和CSF指标)恢复正常至少1周后。:..(六)支持治疗[16]:HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似,包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状,需鉴别HLH进展及感染,开始经验性广谱抗生素治疗。:HLH患者因血小板减少和凝血功能异常,存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>50×109/L以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆,必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物,包括重组人血小板生成素(binanthumanthrombopoietin,rhTPO)和艾曲泊帕等,也可用于提高血小板计数水平[32]。:由于药物毒性及炎症反应,HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能,对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能,提高重症HLH的总体生存率[33]。(七)不同类型HLH的分层治疗针对HLH的治疗常常在潜在疾病明确之前就开始,全面的病因筛查将为HLH提供附加的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制定个体化的治疗策略以提高临床疗效,改善转归结局。不同类型HLH分层治疗路径见图2。:..图2噬血细胞综合征治疗路径图五、HLH疗效评估[29]诱导治疗期间,建议每2周评估一次疗效。疗效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象和意识水平(有CNS-HLH者):(1)CR:上述指标均恢复正常范围。(2)PR:≥2项症状/实验室指标改善25%以上,个别指标需达到以下标准:①sCD25水平下降1/3以上;②铁蛋白和甘油三酯下降25%以上;③不输血情况下:中性粒细胞<×109/L者需上升100%并>×109/L,~×109/L者需上升100%并恢复正常;④丙氨酸转氨酶>400U/L者,需下降50%以上。(3)无效(noresponse,NR):未达到上述标准。