免疫因素与复发性流产的相关性分析.pdf

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期蜕膜中最丰富的免疫细不孕。有研究指出,在RSA患者巾可检测到有胞。%的病例出现AoAb阳性,而对照组只有70%,在妊娠晚期约占50%_2…。%,表示AoAb可能是导致RSA的重要原因段,滋养层细胞可以分泌与炎症相关的多种细胞因子之一[1…。但是目前大多数报道的研究都是小型或和趋化凶子,如TGF_j3、II,6、CXCI。8/II,8、:..生殖医学杂志2023年12月第32卷第12期I。2/MCPl,募集I)NK细胞向子宫迁移,蜕膜淋巴细胞的10%~20%,是仅次于uNK细胞并调节它们在子宫中的功能,介导免疫细胞与子宫的第二大主要白细胞群2“。巨噬细胞主要定位于内皮细胞之间的相互作用,重塑蜕膜螺旋动脉血入侵的滋养层细胞和螺旋动脉附近,并在妊娠早期管壁‘2…。发挥重要作用:增强囊胚着床和滋养层细胞入侵、重已有学者研究得出,uNK细胞有三个主要亚塑螺旋动脉、清除凋亡细胞和细胞碎片以及保护胎群:uNKl、uNK2和uNK3细胞L2…。uNKl细胞主儿免受外来病原体的侵害_28I。要表达绒毛外滋养层(EVT)、趋化因子表达和功能特体的NK受体,即KIR(HI。AC受体)、I。II。RBl征,蜕膜巨噬细胞可以分化为经典激活的巨噬细胞(HI。A_G受体,对EvT具有特异性)、CD94NKG2A(M1)和交替激活的巨噬细胞(M2)。M1表型可以(HI。AE的抑制受体)和CD94NKG2C(HI。AE的发挥促炎作用,通过7干扰素(IFN7)和肿瘤坏死激活受体)24。HI。A—c和HI。A一(j分子与其受体因子(TNF)或病原体(脂多糖)的暴露从而被诱导在uNKl细胞上的相互作用有助于滋养层侵袭、血产生。M1巨噬细胞主要分泌促炎细胞因子和趋化管重塑和维持免疫耐受的局部微环境比…。uNKl因子如II。一la、II。一113、II。一6、II。一12、TNF—d、CXCI。9、细胞含有更多的细胞质颗粒蛋白(包括穿孔素l、颗CXCI。lo、N()及蛋白水解酶等,表达表面标志物粒溶血素等),可产生对抗胎盘感染及参与糖酵解的CD80、CD86、TI。R2、TI。R4和主要组织相容性复酶的免疫力,在孕早期发挥主要作用。uNK2与合体(MHC)Ⅱ类,具有较高的呈递抗原的能力,可uNKl之间的功能相似,与后者共同表达HI。AE极大限度地促进组织损伤和炎症反应口…。M2表型分子的活化杀伤细胞凝集素样受体c2(NKG2c)和具有调节稳态和抗炎的作用,由Th2细胞因子诱导NKG2E(NK细胞上的激活受体)以及NKG2A受产生,例如II。一4(II。一4)和白细胞介素一13()、抗体(NK细胞上的抑制受体),还表达高水平的x—C炎因子II。一10以及凋亡细胞(AC)和巨噬细胞集落基序趋化因子配体1(),介导胎儿一母体界面刺激因子(MCSF或CSF一1),、EVT和树突状细胞的募集。uNK3细胞比例较低,TGF—J3、(:、(:。5),诱导EVT向母体和促进组织重塑的因子_{…。在外界不同的刺激作组织的迁移_2“。用下,M2表型又可以细分为M2a、M2b、M2c和正常妊娠时,uNK通过产生趋化凶子II。8和M2d。在胚胎植入子宫内膜之前,蜕膜巨噬细胞偏IP10来调节滋养层细胞的侵袭,参与滋养层侵袭向M1分化;而当滋养层细胞开始侵入子宫肌层时,和螺旋动脉重塑,降低NK细胞的细胞毒性作用,参细胞分化便向混合的M1/M2倾斜;直到胎盘发育与母胎耐受的调节。有研究表明,在RSA患者子宫结束,蜕膜巨噬细胞才转化为主要的M2表型,保护蜕膜中CD56““刘”CDl6NK细胞亚型明最减少,而胎儿和胎盘直到分娩。在一项使用低剂量脂多糖CD56“…CDl6。。细胞比例较高,这表明RSA患者体内(I。PS)诱导小鼠流产模型来观察巨噬细胞的动态变的NK细胞具有较高的细胞毒性_2…。CD56小…CDl6+化的研究巾,结果显示Ml细胞总体呈增加趋势,细胞通过分泌过多颗粒素等对细胞造成毒性作用,M2细胞呈下降趋势,Ml/M2比值呈上升趋势,这导致滋养层细胞过度凋产,从而影响滋养层细胞侵表明流产前M1巨噬细胞是主要表型。而将M2细袭蜕膜内血管,使蜕膜动脉重塑受损,最终造成失败胞转移到流产模型小鼠体内后,经I。PS诱导的流产妊娠。量显著减少[3“。也有研究发现,:作为一种对人类妊娠至关重要的宫蜕膜中常可观察到M1的异常增加或M2的异常免疫细胞,巨噬细胞对各种环境信号有着冠著的可降低”。由此可认为M1/M2失衡引起的过度促塑性,并在调节着床、胎盘形成、胎儿发育、分娩等,炎环境是RSA的原因之一。。在度的多样性,可塑性和异质性,所以存一定条件下卵子正常受精后,巨噬细胞在雌激素和黄体***的作Ml和M2表型可以相互转化,但其在炎症与免疫用下被募集到子宫内膜内,以响应促炎、代谢和免疫调节中的功能不能完全归因于一个或另一个刺激的作用。在怀孕前i个月,蜕膜巨噬细胞约占亚群。万方数据:..生殖医学杂志2023年12月第32卷第12期巨噬细胞在胎盘发育过程中与滋养层细胞密切Th2细胞因子平衡的影响,有益或有害模式的局部接触,来自滋养层细胞的细胞因子是巨噬细胞极化免疫细胞分化取决于Thl/Th2。在Thl高表达环和功能的重要调节剂。组蛋白乙酰化可影响细胞因境中,巨噬细胞分化为有害的M1巨噬细胞,uNK子的表达和分泌,ATP柠檬酸裂解酶(ACI。Y)是调细胞分化为淋巴因子激活的杀伤细胞,树突状细胞节组蛋白乙酰化的重要因子。研究表明,RSA患者分化为有害的DC—l,T细胞分化为有害的Thl7细胎盘绒毛中的ACI。Y水平降低,可能会导致滋养层胞,所有这些细胞都能够靶向并杀死胚胎。相反,在细胞中组蛋白乙酰化的抑制,,口噬细胞多分化为M2细胞,uNK炎凶子的分泌,激活巨噬细胞中的内质网应激,从而细胞变成促进血管生成的免疫细胞,T细胞分化为抑制其M2极化口。。II。10被认为是妊娠成功的关Treg细胞以促进局部耐受”。。键细胞因子。这与既往一项研究的结果一致,与正Thl7细胞与黏膜屏障的维持和自身免疫异常常流产女性相比,RSA女性的蜕膜巨噬细胞分泌的相关,主要在妊娠晚期开始增加,常被认为是参与分CD80、CD86表达增加,。上皮一娩的开始。有研究表明,Thl7细胞可以在一定条间充质转化(EMT)是以上皮表型丧失和问充质表件下向Thl转变,使其获得更高的致病性,这通常型获得为特征,在绒毛外滋养层细胞(EVT)迁移和与自身免疫性疾病(如RSA)的发病机制有关”J。侵袭的调控中起重要作用。一项研究指出,Ml表Treg细胞是CD4+T细胞的一个子集,主要参与免型巨噬细胞可分泌细胞外囊泡(EV),上调miRNA疫自身和移植耐受,是适应性免疫的重要组成部分,的表达,从而抑制滋养层EMT,降低滋养层细胞的主要功能是限制免疫反应,并在预防自身抗原的自迁移和侵袭能力,还可加剧小鼠的胚胎吸收3“。身免疫反应中发挥相关作用。Treg细胞主要在胚RSA患者体内的巨噬细胞也会表达CD36来介导胎植入和妊娠早期起关键作用。与正常女性相比,吞噬作用。巨噬细胞胞吞巨噬作用增强后也会导致RSA女性外周血中以及子宫内膜和蜕膜中的Treg胚胎缺血缺氧,最终导致流产。细胞是减少的_28。在正常妊娠中,:主要效应亚群可分为Thl、免疫应答来保护胎儿及其附属物组织,Treg细胞数Th2、Thl7和调节性CD4+T(Treg)细胞。Thl细目减少可使胎盘发育异常,导致病理妊娠;而与胞负责介导细胞免疫,能够调节NK细胞、淋巴细胞Treg细胞相反,Thl7细胞主要是促进炎症、移植排活化杀伤细胞()、细胞毒性T淋巴细胞(CTI。)斥反应和自身免疫性疾病,对正常妊娠有害;凶此外的发育,并杀死滋养层细胞¨…。Th2细胞参与体液周血和蜕膜组织中Treg细胞减少,而Thl7细胞增免疫,可以产生抗体及维持同种免疫耐受状态。加,会使患者更容易发生流产∽…,进一步研究指卅Th2细胞可以促进妊娠胎盘的正常生长,而Thl细RSA女性Treg细胞的减少与Thl7细胞的增加会胞可抑制滋养层细胞生长。在胎盘正常发育中,母同时出现。对动物模型进行的研究表明,Treg细胞体子宫对胎儿抗原主要是通过Th2来发挥免疫耐的耗竭导致流产率增大,相反,向小鼠体内转移受作用,而抑制妊娠期间Thl的免疫作用,从而保Treg细胞可以防止小鼠流产比8I。另一项临床研究护胎儿免受来自母亲Thl的攻击。已有研究证实,阐明,正常流产组要比APA阳性患者怀孕率较高、健康怀孕的女性子宫蜕膜上的T细胞多向Th2偏流产率较低,且与对照组相比,APA阳性女性的外倚,而有RSA病史的女性多倾向于Thl偏倚,母胎周血Thl和Thl7细胞的比例显著增高,外周血界面Thl/Th2平衡倾向于Th2时更有利于妊娠。Th2和Treg细胞的比例显著降低,从而导致APA近年来,T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域女性的Thl/Th2和Thl7/Treg比值不平衡”。。3(Tim一3)在生殖免疫领域的作用受到广泛关注。只有精准调控炎症反应,使Thl、Th2、Thl7及Tim一3主要在分化的Thl细胞中表达,怀孕妇女子Trcg细胞在母胎界面达到平衡才能更好地维持正宫蜕膜巾的Tim一3表达上调,可以增强先天性免疫常妊娠。和适应性免疫反应。最近的一份报告显示,(uDC):被称为有效的抗原胎盘绒毛合体滋养层和细胞滋养层膜上的Tim3呈递细胞,具有在免疫反应期问诱导抗原特异性激表达显著高于对照组[{5。先天免疫系统受到Thl/活以克服免疫抑制的独特能力,其在蜕膜基质细胞万方数据:..生殖医学杂志2023年12月第32卷第12期中含量较少,但具有处理胎儿抗原并向蜕膜T细胞呈递的能力。uDC也可以促进局部血管生成。转基因小鼠模型的研究发现,uDC的耗竭会影响胚胎植入并导致胚胎被吸收等不良妊娠结局28。在[10]RSA患者子宫蜕膜中,未成熟的uDC多向成熟的uDC转变,后者可激活初始T细胞增殖,诱导局部免疫的发生,打破Thl、Th2之问的平衡,导致向[11]Thl偏倚的异常状态,增强排斥反应,最终导致流产‘3…。[12]三、结论复发性流产和自身免疫有着不可分割的联系。在排除了其他凶素的影响,例如染色体异常、子宫畸[13]形、排卵障碍及传染病等病因后,还需从免疫因素方[14]面考虑,并进行相关检查。自身免疫系统由多种复杂的机制所构成,不同机制相互影响义各自独立,虽然在众多学者的努力探索下,我们已经了解部分本[15]质,但仍需更进一步探索其致病机制,为RSA的诊analysis[J].AmJReprodImmun01,2()2(),83:。[16]康宜凡,王治鸿,[J].,30:【参考文献】13491358.[17]YuanN,SunJ。,[1]何田玉,[J].围际妇产科学杂per()xidaseantibodyp()sitivityandpregnancyrelatedandfetal志,:。meslnEuthyroidwomen:asln91ecentercohortstudy[2]曾中虹,[J].BMCPregnancychildbinh,2020,20:[J].生殖医学杂志,2023,[18]帅志容,,:[J].实用医院临床杂志,2015,12:5051.[3]TanXF,XuI.,,()sph()lipidantibody[19]ShlbaharaH,WaklmotoY,FukLliA,。dicsandrcpr。ductivcfailurcs[J].AmJRcprodpatlentsundergoinginvitr。fenilization[J].MedlclneImmun01,202l,85:e13337.(Baltimorc),2022,10】:,[20]M,,Mengcells:A[4]陈晓辉,[J].巾华检验医starinhumanFrOntImmun。[J].学杂志,2018,4l::918550.[5]Tasaddu(1R,AjmalI。,BatoolF,,[21]ZhangcomI)onentsandthelrassoclatlonwith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