注射用福沙匹坦双葡甲胺说明书.docx

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大鼠)人用推荐剂量150mg时的暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦,在5~1000mg/kg剂量下肝细胞腺瘤发生率增加,在125~1OOOmg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。~2000mg/kg/天,最高剂量下的暴露量约为人用推荐剂量时暴露量的2倍。雄性小鼠在125~500mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。福沙匹坦尚未进行致癌性研究。药代动力学:福沙匹坦给药后转化为阿瑞匹坦健康受试者在20分钟内单次静咏输注给予150mg福沙匹坦(一种阿瑞匹坦的前药)后,阿瑞匹坦平均AUC=±-hr-mL_1,平均C=±-1输注完成后300-∞max分钟内,福沙匹坦的血浆浓度低于定量限度(10ng/mL)分布福沙匹坦可迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血浆蛋白结合率超过95%。入的平均稳态表观分布体积约为70L。阿瑞匹坦能透过人的血脑屏障。消除代谢福沙匹坦在人肝制品和多种其他人体组织(包括肾,肺和回肠)的S9制品中体外温孵可转化为阿瑞匹坦因此,可以看出除肝组织外,其它大多数肝外组织都能将福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多种代谢途径。体外人肝微粒体研究表明,阿瑞匹坦主要由CYP3A4代谢,少量经CYP1A2及CYP2C19代谢。其代谢主要通过结构中的吗瞅环和侧链被氧化。未观测到CYP2D6,CYP2C9或CYP2E1代谢。健康的年轻***中,单剂量口服300mg[14C]-M匹坦72小时后,在血浆中可检测到24%的放射活性,表明本品在血浆中存在大量的代谢物。已在人体血浆中鉴定出7种代谢物,但活性极微弱。排泄健康受试者单剂量静脉给予100mg[14C]-福沙匹坦后,尿液中检测到57%放射活性物,粪便中为45%。阿瑞匹坦主要通过代谢消除,不通过肾脏排泄,表观末端半衰期约为9~13小时。特殊人群年龄:老年患者1天单剂量口服125mg阿瑞匹坦,第2到第5天每天一次口服80mg,与年轻的成年人相比,老入(365岁)第1天的人1]5沏高出21%,第5天高出36%;CEBX第1天高出10%,第5天高出24%。这些差别无临床显著性意义,老年患者无需调整剂量。性别单剂量口服40mg至375mg阿瑞匹坦后,女性受试者的AUC和Cmax分别比男性高9%和17%.女性受试者的半衰期比男性受试者短25%,血药浓度达峰时间(Tmax)几乎相同。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者(6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明性别对阿瑞匹坦的药代动力学无临床显著性影响。种族/族裔单剂量口服40mg至375mg阿瑞匹坦,西班牙裔与高加索入相比,AUC0-24hr;Cmax大约高出27%;C 大约高出19%。亚洲人与高加索人相比,AUC 大约高出74%,C 大约高出47%max 0-24hr maxo黑人和高加索人之间AUC0-24hr和Cmax无差别。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者(6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明种族对阿瑞匹坦的药代动力学的影响没有临床意义。体重指数(BMI)一项受试者体重指数(BMI)范围在18~36kg/m2的研究结果显示,受试者体重指数每增加25kg/m,阿瑞匹坦的AUC0-24hr和Cmax分别下降9%和10%。这些变化不被认为具有临床意义。肾功能不全严重肾功能不全患者(24小时肾清除率测试,肌酹清除率<30ml/min/)和肾疾病晚期(ESRD)需做血液透析的患者单剂量口服240mg阿瑞匹坦。与健康受试者(Cockcroft-Gault法测定肌軒清除率>80ml/min)相比,严重肾功能不全患者的血浆中总阿瑞匹坦(包括与血浆蛋白结合的与未与血浆蛋白结合的)AUC0-∞降低21%,Cmax降低32%;需血液透析的ESRD患者AUC0-∞,降低42%,Cmax降低32%0由于肾病患者体内阿瑞匹坦与蛋白结合率中度下降,与健康受试者相比,肾功能不全患者的有药理活性游离药物的AUC没有差异。给药4小时或者48小时后血液透析对阿瑞匹坦的药动学无影响,%。肝功能不全福沙匹坦经不同的肝外组织代谢,因此肝功能不全不影响福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。轻度肝功能不全患者(Child-Pugh分级5到6)第[天单剂量口服125mg阿瑞匹坦,第2及第3天单剂量口服80mg,与相同用法用量的健康受试者相比,阿瑞匹坦AUC0-24hr第1天低11%,第3天低36%。与相同用法用量的健康受试者相比,中度肝功能不全患者(Child-Pugh分级7到9),阿瑞匹坦AUC 第1天高出10%,第3天高出18%。AUC r的这些差0-24hr 0-24hr别无临床学显著性意义,因此轻度到中度肝功能不全患者无需剂量调整。尚无重度肝功能不全患者(Child-Pugh分级大于9)的临床或药动学数据。药物相互作用研究福沙匹坦作为CYP3A4的弱抑制剂,当单剂量给予150mg后,没有证据表明第4天时该药还对CYP3A4具有抑制或诱导作用。福沙匹坦单剂量给药后,对CYP3A4的弱抑制作用能够持续2天。其代谢产物阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、抑制剂和诱导剂,同时还是CYP2C9的诱导剂。福沙匹坦或阿瑞匹坦都不会与P-糖蛋白底物的药物发生相互作用。福沙匹坦或阿瑞匹坦对其他药物药代动力学的彩响CYP3A4底物咪达瞠仑:与咪达瞠仑联用时,第1天和第4天分别单剂量口服给予2mg咪达輕仑,第1天单剂量静注福沙匹坦150mg,第1天咪达瞠仑的AUC增加了约仁8倍,第4天对咪达瞠仑的AUC已无影响。肾上腺皮质类固醇:地塞米松:分别于第1、2及第3天每天口服给药8mg地塞米松,第1天单剂量静注150mg